Gary Struhl

Ph. D.
Professeur Herbert and Florence Irving, Institut Zuckerman; professeur de génétique et de développement, Collège des médecins et chirurgiens Vagelos, Université Columbia
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  • 2025 Lauréat

    Les Prix internationaux Canada Gairdner

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Pour des travaux pionniers sur la voie de signalisation Notch qui ont contribué de manière significative à notre compréhension de la façon dont les cellules communiquent entre elles au cours du développement, de la façon dont ces signaux régulent la détermination du destin cellulaire et de la façon dont une perturbation peut entraîner des défectuosités développementales et le cancer.

Le Dr Gary Struhl a obtenu un B.Sc. et une M.Sc. du MIT (1976) et a mené des recherches doctorales et postdoctorales, respectivement au Laboratoire de biologie moléculaire du MRC (1976-1982) et à l’Université Harvard (1982-1985). Il est professeur de génétique et de développement à l’Université Columbia (depuis 1985) et membre élu de l’Académie nationale des sciences des États-Unis (2008). 

Le Dr Struhl étudie comment la croissance et la structuration sont organisées au cours du développement animal, depuis les gradients globaux qui régissent les structures corporelles jusqu’aux morphogènes sécrétés qui déterminent le développement des organes individuels, en passant par la communication locale entre les cellules qui contrôlent leur destin et leur polarité. Dans les années 1990, en collaboration avec la Dre Iva Greenwald, il a découvert que le domaine intracellulaire de Notch possède une activité de transduction intrinsèque et constitutive et il a fourni la première preuve que Notch est un récepteur qui agit via l’accès nucléaire régulé de son domaine cytosolique. Il a ensuite développé une approche de protéine chimérique in vivo pour établir (i) que le domaine intracellulaire de Notch est un activateur transcriptionnel ancré à la membrane, (ii) que la libération et l’importation nucléaire de ce domaine dépendent du clivage de l’ancrage par la protéase intramembranaire préséniline (avec la Dre Greenwald), (iii) que le ligand convertit l’ancrage en un substrat pour la préséniline en induisant le clivage et le détachement de l’ectodomaine du récepteur, et (iv) que le ligand déclenche le clivage requis de l’ectodomaine en exerçant une force mécanique sur le récepteur. Pris ensemble, ces résultats permettent d’élucider une chaîne causale d’événements qui définissent le mécanisme de base de la transduction des signaux Notch et établissent ce mécanisme comme nouveau paradigme de la communication intercellulaire. 

Les travaux 

La signalisation Notch est une voie de communication cellulaire fondamentale qui joue un rôle crucial dans la régulation de nombreux processus biologiques différents, y compris la différenciation cellulaire. Les Drs Spyros Artavanis-Tsakonas, Iva Greenwald et Gary Struhl sont récompensés pour avoir établi notre compréhension fondamentale de la signalisation Notch, définissant comment cette voie fonctionne au niveau moléculaire et comment elle influence le destin cellulaire, le développement et la structuration des tissus.  

Le phénomène Notch a été identifié pour la première fois il y a plus de 100 ans comme une mutation qui provoque des entailles dans les ailes des mouches à fruits (drosophiles). Au fil du temps, il est devenu clair que Notch définit un réseau de gènes conservés au cours de l’évolution qui est impliqué dans divers aspects du développement de nombreuses espèces différentes, y compris les mammifères. Les travaux génétiques et moléculaires pionniers du Dr Artavanis-Tsakonas ont conduit au clonage du gène Notch de la drosophile et d’autres composants de cette voie. Notch s’est avéré être un récepteur lié à la membrane définissant l’élément central d’une voie de signalisation cellulaire qui interagissait avec une autre molécule liée à la membrane sur les cellules adjacentes, conduisant à la signalisation intracellulaire et à des changements dans le destin cellulaire. La Dre Greenwald a découvert et cloné le gène Notch LIN-12 chez les nématodes (C. elegans), élucidé son rôle fondamental dans la spécification du destin cellulaire et identifié de nombreux composants clés de cette voie, notamment la préséniline, une protéase intramembranaire impliquée dans la maladie d’Alzheimer. Les Drs Greenwald et Struhl ont proposé ensemble que Notch fonctionne comme un facteur de transcription membranaire qui est clivé pour libérer le domaine cytosolique, lequel pénètre dans le noyau pour contrôler l’expression génique. Le Dr Struhl a ensuite été le premier à utiliser des protéines chimériques pour valider le modèle de clivage et démontrer que Notch est activé en réponse à la force mécanique exercée par les ligands. 

L’impact 

Les découvertes des Drs Artavanis-Tsakonas, Greenwald et Struhl ont eu des implications d’une grande portée pour la science fondamentale et la médecine, en particulier pour identifier le rôle de la signalisation Notch dans des maladies telles que le cancer et les troubles du développement, et des composants partagés avec des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.