Jeffery W. Kelly

Jeffery W. Kelly est professeur de chimie H. Lutcher Brown à l’Institut de recherche Scripps. Il a obtenu un doctorat en chimie de l’Université de la Caroline du Nord (1986) et a suivi une formation postdoctorale à l’Université Rockefeller (1986-1989). L’objectif central des recherches du laboratoire du professeur Kelly est de comprendre la compétition cinétique entre le repliement, le mauvais repliement et l’agrégation des protéines, ce dernier processus étant associé à des maladies neurodégénératives. Les connaissances acquises grâce à ces recherches servent à élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies de conformation des protéines, notamment les maladies amyloïdes.

Le laboratoire du professeur Kelly a découvert le premier médicament capable de ralentir la progression d’une maladie amyloïde chez les humains en inhibant l’agrégation protéique : le tafamidis, le troisième médicament le plus vendu de Pfizer. Il a traduit une observation génétique concernant l’amyloïdose de la transthyrétine en une compréhension de la mécanique biochimique de la prévention des maladies amyloïdes. Le tafamidis inhibe l’agrégation de la transthyrétine en se liant à sa conformation tétramérique native et en lui conférant une stabilité cinétique, ralentissant considérablement la dissociation du tétramère, l’étape limitative de l’agrégation de la transthyrétine. Le tafamidis a été le premier médicament à démontrer l’importance de l’agrégation protéique comme facteur déterminant des maladies amyloïdes humaines.

Le laboratoire du professeur Kelly travaille actuellement au développement d’un stabilisateur cinétique de chaîne légère dans le cadre d’essais cliniques sur l’amylose à chaîne légère de l’immunoglobuline, ainsi qu’au développement préclinique d’activateurs de la voie d’autophagie/lysosome.

Auteur de plus de 425 articles (indice h de l’ISI = 110), le professeur Kelly est membre de l’Académie nationale des sciences et de l’Académie américaine des arts et des sciences. Il a supervisé 47 stagiaires qui ont éventuellement occupé des postes universitaires, et plus de 70 stagiaires qui travaillent aujourd’hui dans les industries biotechnologique et pharmaceutique.

Les travaux

Les études mécanistes perspicaces de Jeffery W. Kelly sur l’agrégation des protéines ont conduit à la découverte du tafamidis, le premier médicament efficace pour ralentir la progression d’une maladie amyloïde humaine, plus précisément l’amylose à transthyrétine. Celle-ci survient lorsque la transthyrétine, une protéine tétramérique normalement stable, se dissocie, se plie mal et forme des amas et des fibres nuisibles qui endommagent le système nerveux et les organes. Les processus responsables de certaines maladies, ainsi que les processus associés au vieillissement dans le cas de la transthyrétine de type sauvage, affaiblissent ce tétramère, conduisant respectivement à la polyneuropathie / démence et à la cardiomyopathie.

Le tafamidis se lie au tétramère et le stabilise, l’empêchant de se décomposer et de former des agrégats nuisibles. Le laboratoire du Dr Kelly a identifié des variations génétiques naturelles, appelées mutations trans-suppressives interalléliques, qui ralentissent la dissociation des tétramères, expliquant pourquoi certaines personnes sont protégées contre la maladie.

Le tafamidis empêche la transthyrétine nouvellement fabriquée de s’agréger et de se déposer dans les tissus, sans éliminer les fibrilles amyloïdes déjà déposées, ce qui indique que les agrégats solubles en circulation jouent un rôle clé dans la neurodégénérescence.

L’impact

Au début des années 1990, le Dr Kelly fut parmi les premiers à démontrer le concept fondamental selon lequel les changements de forme des protéines suffisaient à eux seuls à convertir les protéines en agrégats, notamment en fibrilles amyloïdes. En traduisant ces connaissances mécanistiques en une stratégie pharmacologique pour prévenir de tels changements de forme, il a fourni la première preuve médicamenteuse que la durée de vie et la durée de vie en bonne santé des patients atteints de la troisième affection amyloïde la plus répandue, l’amylose à transthyrétine, pouvaient être prolongées en inhibant l’agrégation de la transthyrétine. Soixante-dix mille patients prennent le médicament tafamidis de Pfizer à cette fin, lequel a été mis au point dans le laboratoire du Dr Kelly.

Au-delà de l’amylose à transthyrétine, cette découverte a fait évoluer le consensus scientifique et médical vers l’adoption de la modulation agrégative en tant que stratégie thérapeutique viable, catalysant le développement de dix thérapies de modulation agrégative qui sont désormais approuvées par l’agence réglementaire pour le traitement des maladies amyloïdes humaines, comme pour l’atténuation de la maladie d’Alzheimer, de la SLA héréditaire et d’autres troubles liés au mauvais repliement de protéines. Les découvertes du Dr Kelly ont établi un nouveau paradigme pour le traitement des maladies neurodégénératives, offrant de l’espoir à des millions de gens et démontrant que le contrôle de l’agrégation des protéines peut fondamentalement changer le cours de ces maladies dévastatrices.