Paul Negulescu

Ph. D.
Vice-président principal, Vertex Pharmaceuticals
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  • 2025 Lauréat

    Les Prix internationaux Canada Gairdner

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Pour des recherches pionnières sur les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la maladie génétique de la fibrose kystique, qui ont conduit au développement de thérapies médicamenteuses transformatrices basées sur ces mécanismes, améliorant et sauvant ainsi d’innombrables vies.

Paul Negulescu  a reçu un B.Sc. et un doctorat en physiologie de l’Université de la Californie à Berkeley et a effectué des travaux postdoctoraux à Berkeley et à l’Université de la Californie à Irvine dans les domaines de la biologie épithéliale, de la biophysique des canaux ioniques et de l’immunologie. Après des travaux postdoctoraux, il a rejoint Aurora Biosciences en 1996, une société de San Diego dont les fondateurs comprenaient le prix Nobel Roger Tsien. Paul Negulescu a commencé à travailler sur la fibrose kystique (FC) et la douleur à Aurora et il a joué un rôle important dans l’établissement de la collaboration avec la Fondation de la fibrose kystique. 

Lorsque Vertex a acquis Aurora en 2001, Paul Negulescu a été chargé d’intégrer la recherche d’Aurora dans Vertex. De 2003 à 2022, il a été responsable du site de recherche de Vertex à San Diego. Pendant ce période, l’équipe de San Diego a découvert plus d’une douzaine de candidats cliniques, y compris les premiers modulateurs CFTR pour la FC à progresser jusqu’au stade des études cliniques. Cinq de ces composés, ivacaftor, lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor et vanzacaftor, sont maintenant des médicaments approuvés pour traiter la cause sous-jacente de la fibrose kystique et pourraient être administrés jusqu’à 90 % des personnes atteintes de FC.   

Le travail de Paul Negulescu et le leadership de son équipe ont été reconnus à l’extérieur. Il a reçu le prix Warren Alpert et a été lauréat du prix Shaw 2022 en sciences de la vie et en médecine. En 2023, il a reçu le prix Wiley en sciences biomédicales et en 2024, Paul Negulescu et ses collègues de Vertex ont reçu le prix Breakthrough 2024 en sciences de la vie pour avoir développé des combinaisons de médicaments transformatrices qui réparent la protéine du canal chlorure défectueuse chez les patients atteints de fibrose kystique. 

Les travaux 

La fibrose kystique est une maladie génétique qui touche plus de 125 000 personnes dans le monde. Elle résulte de mutations du gène régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), qui code une protéine responsable de la régulation du transport du chlorure et du bicarbonate à travers les membranes cellulaires. Ce processus est crucial pour maintenir la fluidité du mucus et d’autres substances protectrices dans des organes comme les poumons et le pancréas. Lorsque la protéine CFTR fonctionne mal, cela se traduit par des voies obstruées, des infections graves et des lésions organiques. 

Au début des années 1990, le Dr Michael Welsh et ses collègues ont révolutionné la compréhension de la fibrose kystique en démontrant que la protéine CFTR est un canal ionique chlorure et est régulée par la phosphorylation et l’ATP. Ils ont également montré comment des mutations perturbent la fonction CFTR, empêchant son activité appropriée dans la membrane cellulaire, et que le repliement défectueux et la fonction altérée causés par la mutation commune DF508 peuvent être réparés en laboratoire. 

Cette compréhension plus approfondie a permis la classification des mutations de la fibrose kystique et a ouvert la voie à des thérapies ciblées pour corriger les défectuosités de la protéine CFTR. Le Dr Paul Negulescu a dirigé l’équipe de recherche de Vertex Pharmaceuticals qui a mis au point les tout premiers correcteurs de repliement des protéines, une nouvelle classe de médicaments. Plus précisément, ces médicaments agissent en restaurant la fonction de la protéine CFTR. Deux d’entre eux, Trikafta et plus récemment Alyftrek, sont des thérapies à triple combinaison ayant le potentiel de traiter environ 90 % des patients atteints de fibrose kystique, y compris ceux porteurs de la mutation DF508. 

L’impact 

Auparavant, les traitements de la fibrose kystique se concentraient uniquement sur la gestion des symptômes, les patients étant confrontés à une espérance de vie considérablement réduite. Aujourd’hui, les traitements élaborés sur la base des découvertes du Dr Welsh et des innovations de l’équipe du Dr Negulescu chez Vertex s’attaquent aux causes profondes de la maladie et peuvent offrir une qualité de vie et une espérance de vie améliorées aux personnes qui les reçoivent. 

Au-delà de la fibrose kystique, leurs réalisations ont remodelé la médecine génétique en prouvant la viabilité des traitements spécifiques à des mutations et en offrant un cadre pour traiter d’autres troubles liés au repliement des protéines.